Investigadores de la Facultad de
Medicina de Perelman de la Universidad de Pennsylvania, en Estados
Unidos, han identificado un elemento molecular clave en el cáncer de
mama recurrente, un hallazgo que sugiere posibles nuevas estrategias
terapéuticas y que publica “Cancer Cell”.
El
estudio, realizado en un modelo animal en el laboratorio de Lewis A.
Chodosh, presidente de Biología del Cáncer y director de Genética del
Cáncer en el Instituto de Investigación del Cáncer Familia Abramson,
implica a la proteína supresora de tumores Par-4 en el cáncer de mama
recurrente.
La Par-4 está subregulada en
los tumores recurrentes y al disminuir la expresión del gen acelera la
recurrencia del tumor en un modelo de ratón de cáncer de mama
recurrente. Por el contrario, la sobreexpresión Par-4 retrasa la
aparición de recidiva tumoral.
Los datos
de los pacientes de cáncer de mama humanos confirman estos resultados,
como comprobaron los autores de la investigación al analizar los tumores
de los pacientes del “I-SPY 1 TRIAL”, un ensayo clínico que mide los
patrones de expresión génica del tumor y la respuesta a la quimioterapia
neoadyuvante.
Estos científicos
encontraron que la expresión de Par-4 es baja en la "enfermedad
residual" en comparación con el tumor primario antes del tratamiento y
que las mujeres con bajos niveles de Par-4 en sus tumores primarios
tienden a responder peor al tratamiento y tienen más probabilidades de
experimentar una recaída.
El estudio,
dirigido por James V. Alvarez analizó aparte el papel de la Par-4 usando
un modelo de ratón de cáncer de mama recurrente. En este modelo, el
encendido del oncogén HER2/neu en ratones, que se activa en
aproximadamente el 20% de los cánceres de mama humanos, induce la
formación de un tumor primario de mama.
Posteriormente,
el apagado de HER2/neu en un tumor que ha surgido provoca que
desaparezca esencialmente imitando el tratamiento de cánceres primarios
de mama humanos con el agente anti-HER2/neu, trastuzumab. Pero, como en
muchos pacientes humanos, en algún momento de las semanas y meses
posteriores a la regresión del tumor, los tumores vuelven a menudo,
tanto en el de mama, así como en sitios secundarios, tales como los
pulmones.
Mediante el estudio de estos
tumores primarios y recurrentes vinculados, Alvarez, Chodosh, y el
equipo de investigadores, encontraron que la expresión de Par-4 se había
marcado en los tumores recurrentes en relación con los tumores
primarios. Cuando examinaron los datos de expresión génica de muestras
de cáncer de mama humano, encontraron que la baja expresión de Par-4 se
asoció con un mayor riesgo de recurrencia y una peor respuesta a la
terapia neoadyuvante, la quimioterapia antes de la cirugía. Una mala
respuesta a la terapia neoadyuvante se asoció con un mayor riesgo de
recurrencia.
Basándose en estos hallazgos,
el equipo lanza la hipótesis de que las células que regulan
negativamente Par-4 pueden ser más hábiles para sobrevivir al
tratamiento quimioterapéutico del tumor primario, y eso es precisamente
lo que encontraron. Cuando compararon las células que expresan niveles
normales de Par-4 con células que tenían regulado a la baja el gen,
encontraron que son las células con bajos niveles de Par-4 las que
persisten después del tratamiento, por lo que estas células están
disponibles para dar lugar a los tumores recurrentes en el futuro.
Posteriormente,
el equipo preguntó qué hace Par-4 en realidad para prevenir la
recurrencia del cáncer de mama y encontraron en sus modelos de ratón que
cuando HER2/neu está apagado y los tumores primarios contraídos, la
expresión de Par-4 crece. Esto causa un defecto en la división celular,
la producción de células con más de un núcleo, que a su vez, conduce a
la muerte celular. Las células que tienen subregulado Par-4 fail son
capaces de escapar de este proceso de multinucleación, lo que les
permite sobrevivir a la terapia y, con el tiempo, dan lugar a un tumor
recurrente.
La conclusión, según Alvarez,
es que la regulación baja de Par-4 es a la vez un paso necesario y
suficiente para la recurrencia del tumor de mama. "La regulación a la
baja de Par-4 permite que las células tumorales sobrevivan a la
regresión del tumor causada por la inhibición del oncogén o la
quimioterapia", afirma este experto.
Esta
conclusión sugiere que las estrategias que aumentan la expresión de
Par-4 en los tumores podrían tener beneficios terapéuticos. De hecho,
llevar Par-4 a la parte posterior de las células del tumor recurrente
dio lugar a su muerte rápida.
Los
investigadores pueden identificar la ruta bioquímica que controla Par-4,
o moléculas que pueden modular la actividad de Par-4 directamente, lo
que puede ayudar aumentar la eficacia de la terapia neoadyuvante de los
tumores primarios, así como el tratamiento de cánceres de mama
recurrentes con mayor eficacia, señala Alvarez. El equipo ahora está
trabajando en la identificación de las vías que regulan los niveles de
Par-4.
Fuente: univadis
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