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miércoles, 20 de junio de 2012

HSP27 activaría el proceso angiogénico en tumor mamario


Julián Carretero

La proteína con actividad chaperona HSP27 es capaz de activar el proceso angiogénico en el cáncer de mama, según los datos de un estudio que hoy publica PNAS. Investigadores de la Universidad de Valencia analizan este hallazgo y buscan referencias para su inhibición.




La activación de la angiogénesis tumoral, o formación de vasos sanguíneos, es fundamental para proveer a las células tumorales del oxígeno y nutrientes necesarios que mantengan su supervivencia y proliferación. La expresión de proteínas como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) tiene una función crítica en el desarrollo y mantenimiento de esta red vascular, sin la cual, según las evidencias actuales, los tumores quedarían en un estado latente o durmiente, clínicamente indetectable, durante periodos prolongados de tiempo.
Pese a los grandes avances en la comprensión de la biología del cáncer alcanzados en los últimos años, todavía no se conocen con exactitud los mecanismos moleculares que permiten a los tumores activar la angiogénesis y escapar del estado latente. En este escenario, un estudio multicéntrico e internacional que se publica hoy en PNAS proporciona un poco más de luz y abre nuevas expectativas en esta dirección, ya que ha sido capaz de demostrar in vitro e in vivo que la proteína con actividad chaperona HSP27, además de su implicación en la regulación de la muerte y supervivencia celulares, funciona como un interruptor molecular capaz de estimular el proceso angiogénico en el cáncer de mama.
  • La sobreexpresión de HSP27 se relaciona con la secreción de factores angiogénicos y su inhibición se asocia a una disminución de la angiogénesis
Inducir la latencia 
Según ha resaltado a DM Julián Carretero, coautor del estudio y profesor contratado del Departamento de Fisiología de la Universidad de Valencia, "dado que la proteína HSP27 es un regulador clave de la angiogénesis tumoral, el desarrollo de inhibidores farmacológicos contra ella podría abrir una nueva estrategia terapéutica basada en la inducción de la latencia del tumor". Además, ha resaltado que "la expresión de HSP27 se convierte en un biomarcador de pronóstico".
En una primera fase se analizó mediante técnicas de biología celular y microarrays de expresión, el fenotipo de tumores mamarios angiogénicos y no angiogénicos injertados en ratones inmunodeprimidos. "Nuestro análisis descubrió que los tumores angiogénicos sobreexpresaban la proteína HSP27, y que la secreción de factores angiogénicos como el VEGF-A y el bFGF, así como la formación de vasos sanguíneos, disminuía cuando reprimíamos HSP27 mediante tecnología de interferencia por ARN, sumiendo a los tumores en un estado latente. Por otra parte, al inducir artificialmente la expresión de HSP27 en los tumores no angiogénicos, "descubrimos que la secreción de los factores angiogénicos aumentaba y que los tumores eran capaces de vascularizarse y crecer con rapidez".
  • Las nuevas líneas de investigación estudiarán qué otros tumores podrían ser "adictos" al efecto protumoral de esta proteína
En su segunda fase, los investigadores intentaron validar clínicamente estas evidencias experimentales. "Para ello analizamos colecciones de tejido tumoral procedente de pacientes de cáncer de mama y melanoma y encontramos que la expresión de la proteína HSP27 estaba correlacionada con la agresividad de los tumores y una menor supervivencia de los pacientes. Además, el análisis bioinformático de microarrays de expresión depositados en diferentes bases de datos mostró que la firma transcripcional asociada a la activación de HSP27 también se correlacionaba con una menor supervivencia de los pacientes de cáncer de mama".
Inhibir chaperonas 
Para avalar la vía y el posible interés clínico que muestran los resultados obtenidos, Carretero ha recordado que "la inhibición de las chaperonas como herramienta terapéutica contra el cáncer no es nueva", y ha destacado que "la geldanamicina y sus derivados, capaces de bloquear la actividad de la proteína HSP90, ya se están probando en ensayos clínicos". De hecho, algunas empresas biotecnológicas ya cuentan con HSP27 en su lista de dianas antitumorales y han desarrollado drogas antisentido para bloquear su expresión, que se encuentran en fases I y II de ensayos clínicos en pacientes con cáncer de próstata y vejiga (OGX-427, Oncogenex). Además, algunos trabajos sugieren que flavonoides naturales como la quercetina podrían inhibir la actividad HSP27, y "servir como cabeza de serie para el desarrollo de inhibidores más específicos".
Efecto protumoral 
En relación con nuevas vías o proyectos de investigación a raíz de este trabajo, ha apuntando que "este trabajo reafirma la importancia de HSP27 en la biología tumoral. No obstante, necesitamos extender nuestras observaciones a otros tipos de cáncer, evaluar hasta qué punto los tumores son adictos a este efecto protumoral mediado por HSP27 y qué eventos genéticos y/o epigenéticos regulan su actividad". En el laboratorio de la Universidad de Valencia se estudia el efecto proangiogénico de esta proteína en el cáncer de pulmón, cómo es capaz de estimular la secreción de VEGF, y la posible correlación entre la expresión de HSP27 y las mutaciones en los oncogenes y genes supresores más frecuentemente alterados en una patología que causa el mayor número de muertes en nuestro entorno. 

fuente: diario medico

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