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sábado, 30 de julio de 2011

Hay acortamiento telomérico en cáncer de mama hereditario

Los afectados de cáncer de mama familiar se caracterizan por un acortamiento progresivo de los telómeros, según señala un estudio llevado a cabo por el Grupo de Genética Humana del CNIO, coordinado por Javier Benítez, que se publicó ayer en PLoS Genetics.

El acortamiento progresivo de los telómeros es un factor característico en los pacientes afectados de cáncer de mama familiar, según señalan los resultados de un estudio llevado a cabo por el grupo de Genética Humana del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), dirigido por Javier Benítez.

"BRCA1 y 2 son modificadores de la longitud telomérica. A telómeros más cortos en estas familias, más temprana es la edad de aparición del cáncer"



Su equipo ha analizado la longitud de los telómeros procedentes de sangre periférica de pacientes con cáncer de mama familiar y ha demostrado que son significativamente más cortos que los de la población control. El estudio, que se publicó ayer en PLoS Genetics, muestra que los pacientes con cáncer de mama familiar, pero no los afectados de tumores esporádicos, están caracterizados por telómeros significativamente más cortos, y que éstos cambian a través de las sucesivas generaciones.

Además, presenta evidencias de que el acortamiento de telómeros entre generaciones podría explicar el fenómeno de anticipación genética, es decir, la edad más temprana de aparición del cáncer a lo largo de las generaciones en estas familias. Benítez recuerda que un alto porcentaje de estas familias no presentan mutación en BRCA1 y 2; se trata de casos heterogéneos que sugieren la existencia de otros genes de susceptibilidad.

Acortamiento patológico :
Estudios previos ya habían determinado que el acortamiento de telómeros y la inestabilidad genómica resultante contribuyen a la transformación maligna. El fenómeno de anticipación genética ya se ha observado en familias con cáncer de mama, pero sin explicación acerca de la posible causa, mientras que el acortamiento telomérico se ha asociado con la aparición de enfermedades genéticas en edades tempranas.

"Los datos facilitarán el seguimiento clínico de las familias y el diseño de fármacos que eviten el acortamiento de los telómeros en portadoras sanas "


Analizando los cambios en la longitud de los telómeros entre madres e hijas portadoras de mutación en BRCA1/2 en familias con cáncer de mama hereditario, se ha demostrado que la anticipación genética está asociada con un acortamiento en la longitud de los telómeros en hijas afectadas cuando se comparan con sus madres. Así, el acortamiento de telómeros podría ser un factor determinante en el fenómeno de anticipación genética.

Benítez señala que los cambios generacionales en la longitud telomérica podrían tener relación con otros tumores hereditarios. Según ha concretado a Diario Médico, su grupo ha estudiado la edad de aparición del cáncer de mama en 623 familias con mutación en BRCA1/2 y sin mutación (familias BRCAX) en dos generaciones: "Se hallaron diferencias muy significativas en los tres grupos, ya que el cáncer aparecía con una media de 7, 10 y 12 años antes, respectivamente, entre ambas generaciones".

Diferencias entre grupos:
A continuación se analizó la longitud media de los telómeros en linfocitos de sangre periférica y los resultados se compararon con la longitud en mujeres sanas: "Los tres grupos presentaban diferencias muy significativas con los controles: los telómeros eran ostensiblemente mas cortos". Para descartar que el tratamiento hubiera afectado a los telómeros, se analizó también una población de mujeres con cáncer de mama esporádico, y se concluyó que éstas no presentaban diferencias con la población control, pero sí con la población de cáncer hereditario.

Para confirmar que la anticipación genética estaba asociada al gen BRCA y no al fondo genético propio de cada familia, "comparamos los telómeros entre hermanas de la misma familia, una con cáncer de mama y portadora de mutación en BRCA1/2, y la otra sana y sin mutación. Las portadoras presentaban telómeros más cortos que sus hermanas sanas, lo que confirma que las diferencias en la longitud se asocian al gen BRCA1/2".

Hipótesis por confirmar:
Con respecto al estudio de la longitud telomérica entre madres e hijas con cáncer, también se hallaron "diferencias significativas entre ambos grupos, mientras que en un grupo control sano, las madres e hijas no presentaban dichas diferencias".

Benítez concluye que BRCA1 y BRCA2 son modificadores de la longitud telomérica: "A telómeros más cortos, más temprana es la edad de aparición del cáncer". Aún carece de datos que confirmen una de sus hipótesis: "Quizá los telómeros puedan ser modificadores de la edad de aparición del cáncer, ya que las mujeres con telómeros mas cortos al nacer podrían alcanzar antes una mayor inestabilidad genómica y un desarrollo tumoral".

- (PLoS Genetics 2011; DOI: 10.1371/journal.pgen. 1002182).

Posible aplicación clínica

El hecho de que las familias BRCAX presenten diferencias entre generaciones en cuanto a la longitud de los telómeros "sugiere que alguna de estas familias podría explicarse por mutaciones en alguno de los genes asociados al mantenimiento y estabilidad de los extremos cromosómicos". Javier Benítez cree que los resultados "pueden ser importantes para el seguimiento clínico de las familias y para el diseño de fármacos que eviten el acortamiento telomérico en las portadoras sanas".



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